广大领地的主人

查理五世是哈布斯堡王朝身于哈布斯堡家族的西班牙国王腓力一世与卡斯蒂利亚的胡安娜（疯女胡安娜）之子，阿拉贡的斐迪南二世与卡斯蒂利亚的伊莎贝拉一世的外孙，神圣罗马帝国皇帝马克西米连一世和勃艮第女公爵玛丽的孙子，生于根特，在低地国家被抚养长大。他童年时的教师是乌得勒支的艾德里安（即日后的教皇哈德良六世）。

查理五世的具体国籍很难说明。从父方来看，他是奥地利哈布斯堡王朝的一员，但他不是纯粹的德国血统。他的母亲是西班牙人，西班牙也是他的帝国的核心，但他在西班牙却经常感到自己是个外来者。他的母语是法语，那是他长大的地方“低地国家”（包括今天的比利时，卢森堡，荷兰和法国的北部-加来海峡大区）的贵族们通用的语言，然而法国正是他终生的敌人。

查理于1506年（他的父亲死于那一年）继承了低地国家和弗朗什孔泰。当他强悍的外祖父斐迪南二世在1516年去世后，他成为一片巨大领地的拥有者，这片领地包括他母亲的卡斯蒂利亚和斐迪南二世统治的阿拉贡、纳瓦拉、格拉纳达、那不勒斯、西西里、撒丁，以及整个西属美洲（在他统治时期，西班牙在美洲的殖民地由于征服墨西哥和秘鲁又扩大了好几倍）。他刚抵达西班牙就不得不与争取自治的城市作战，一些西班牙贵族则对他在卡斯蒂利亚为一些佛兰德人安插官职感到不满。最终所有的反抗都被他压服，一个顺从而强大的西班牙构成他日后在欧洲驰骋的基础。

在祖父马克西米连一世去世后，查理又得以继承哈布斯堡家族在奥地利的产业。通过向选帝侯行贿等手段（得到德意志银行世家富格尔家族的资金支持），他在1519年战胜法国国王弗朗索瓦一世当选为神圣罗马帝国皇帝。

与法国和土耳其的战争

查理五世把法国和奥斯曼帝国视为在欧洲仅有的需要认真对待的对手。为争夺意大利和有争议的勃艮第领地，他与法国国王弗朗索瓦一世进行多次战争（1521年—1525年，1527年—1528年，1536年—1538年，1542年—1544年）。1525年查理五世在帕维亚战役中俘虏了弗朗索瓦一世，并迫使他签署了1526年马德里条约, 在这份文件中法国承诺放弃对意大利北部的要求。然而弗朗索瓦一世被释放之后立刻让巴黎议会宣布马德里条约非法，因为它是强迫签署的。

弗朗索瓦一世与教皇克莱芒七世缔结科尼亚同盟反对查理。作为报复，查理五世1527年再度侵入意大利。西班牙军队焚掠了罗马并掠走了教皇，使其无法批准英格兰国王亨利八世离弃查理的姨母阿拉贡的凯瑟琳。

奥斯曼帝国是另一个甚至更令人畏惧的敌人。土耳其的军事机器极为强大，其海军控制着地中海。从1526年开始，查理五世与苏丹苏莱曼一世（立法者）进行激烈的争斗。1535年查理五世在突尼斯取得了一次关键的胜利，然而1536年弗朗索瓦一世与苏莱曼一世结成反查理五世的同盟。尽管弗朗索瓦一世于1538年被说服签署一项和约，他并没有放弃和土耳其人结盟的想法。1542年弗朗索瓦一世再次与奥斯曼帝国联合。查理五世则与亨利八世联盟（1543年），并且迫使弗朗索瓦一世签署了克雷皮昂莱奥诺瓦和约。查理本人后来与奥斯曼帝国达成妥协，双方都想从庞大的战争开支中脱身。

反对宗教改革

查理五世为天主教奉献了全部忠诚乃至狂热。他是宗教改革运动的激烈反对者，并企图建立一个“世界天主教帝国”。1521年，查理五世以皇帝身份传唤马丁·路德参加沃尔姆斯宗教会议（许诺保证路德的人身安全）。他在这次会议上宣布路德及其追随者为非法（1521年沃尔姆斯敕令）。

1524年有鉴于德国爆发农民起义而新教诸侯组成了施马尔卡尔登联盟，查理五世决定把德意志事务交给弟弟斐迪南（即日后的斐迪南一世）全权办理。

1545年特伦特公会议的召开宣告了欧洲天主教势力反对宗教改革的浪潮的开始。查理五世决心惩罚德意志的新教王公。1546年查理五世与施马尔卡尔登联盟开战。在战争的第一阶段（1546年—1548年）他打败了萨克森选侯约翰·腓特烈，并将投降的黑森侯爵（慷慨的）腓力一世监禁起来（1547年—1552年）。然而，他是先胜后败。新的战事于1552年爆发后，查理五世遭到一系列失利，遂与诸侯签订1555年奥格斯堡宗教和约。

查理五世与美洲

1523年，查理五世授权圣多明各法官艾利翁探查今日美国卡罗来纳州一带的陆地。后者在当地建立了欧洲人在美洲的第一个殖民点。1550年查理五世在巴利亚多利德召开会议，讨论对美洲印第安人残忍地使用武力是否有违道义。

主动退位

1555年在击溃新教力量的最后努力失败后，查理五世就开始脱离政治生活。他把自己的个人帝国——西班牙和低地国家传给了儿子腓力二世；把神圣罗马帝国传给了弟弟斐迪南一世（1555年10月25日放弃尼德兰王位给腓力；1556年1月16日放弃西班牙王位给腓力；1556年9月12日放弃皇帝帝位给斐迪南）。

查理五世的晚年是在西班牙埃斯特雷马杜拉的尤斯特修道院度过。他可能患上了神经系统疾病。查理五世死于1558年，在他生命的后20年中，他一直受到痛风病的折磨。