第一次叙利亚战争（前274-前271年）

在托勒密二世统治下的其中十年中，他面对着安条克一世──一个意图将帝国扩张到叙利亚及安那托利亚的塞琉古国王。托勒密二世绝对是一个坚强的统治者和能干的将军，加上他刚娶了很有宫廷智慧的姊姊阿尔西诺伊为妻，稳定了局势紧张的埃及宫廷，使他能成功出兵。一些男女平等主义者甚至认为是因阿尔诺伊的头脑及天才而打胜了仗。

第一次叙利亚战争是托勒密氏的一次重大胜利。安条克首先突袭成功，夺去了托勒密控制的叙利亚及南安那托利亚沿海地区。但托勒密在前271年重新夺回这些疆土，并将统治范围伸展到卡里亚及大部份的奇里乞亚。乘着托勒密专注於东面，托勒密同母异父的兄弟Magas宣报他的昔兰尼加（Cyrenaica）行省独立。昔兰尼加维持独立自至前250年才再被并归托勒密王国。

第二次叙利亚战争（前260-前253年）

安条克二世在前261年继承父任，由此为叙利亚展开新的一页。他与当时马其顿的安提柯国王安提柯二世达成协议。安提柯二世同样有意将托勒密二世挤出爱琴海。安条克二世得到马其顿的支持後，对托勒密在亚洲的军事基地发动攻击。

大部份关於第二次叙利亚战争的资料均已遗失，但很明确的是在前256年安提柯的舰队在Cos战役中打败了托勒密的舰队，削弱了托勒密的海上军力。托勒密似乎失去了奇里乞亚、潘菲利亚及爱奥尼亚，而安条克则夺回米利都和以弗所。之後，因安提柯要专心应付前253年科林斯和Chalcis的叛乱（也许是受托勒密煽动的）以及北面疆界敌国日趋增多的活动，马其顿没再介入叙利亚战争。

战争约於前253年因安条克迎娶托勒密的女儿贝勒尼基（Berenice Syra）而告终。安条克与前妻劳迪丝一世（Laodice I）继绝了关系，并给予她颇大的领地。安条克在前246年死於以弗所，根据一些文献说是被劳迪丝毒杀的。托勒密二世也在同一年逝世。

第三次叙利亚战争（前246-前241年）

第三次叙利亚战争又称为劳迪丝战争，是由经常困扰着希腊化国家的众多继承权危机的其中一宗所引起。安条克二世遗下了两名野心勃勃的母亲──被他遗弃的劳迪丝和托勒密二世的女儿贝勒尼基──争相将各自的儿子推上上位。劳迪丝宣称安条克临终时指定了她的儿子为继承人，但贝勒尼基辨称她初生的儿子才是合法继承人。贝勒尼基要求她刚刚当上国王的兄弟托勒密三世到安条克城及扶助她儿子登基。但当托勒密抵达时，贝勒尼基和她的孩子已遭人暗杀了。

托勒密於是在前246年向劳廸丝刚加冕的儿子塞琉古二世宣战，他的出征非常成功。他在叙利亚及安那托尼亚对付塞琉古时得到重大胜利，曾短暂地占领了安条克城，从楔形文字的最近发现 中证实，他甚至进军至巴比伦。但令这些胜利美中不足的是托勒密在Andros战役中将基克拉泽斯输掉了给安提柯二世。塞琉古也有他的苦处，他那跋扈的母亲要求他给予弟弟安条克·伊厄拉斯共同摄政权以及塞琉古领土中安那托利亚的管治权。安条克立即宣报独立，这一举动危及到及塞琉古抵挡托勒密的努力。

在前241年，为了双方的和平，托勒密获得了叙利亚北岸，包括安条克的海港Seleucia Pieria。到了这时，托勒密王朝达到了权力的顶峰。

第四次叙利亚战争（前219-前217年）

安条克三世於前223年登上塞琉古王位之後，立即以恢复塞琉古一世所失去的帝国属地为已任，在东面他从希腊巴克特-(里)-亚王国扩展到印度，北至赫勒斯滂，南至叙利亚。於前221年，他重新建立了塞琉古对东部行省的控制及从他的这反的伯父／叔父Acheaus手中夺回安那托利亚。这位雄心勃勃的国王继而视线转向叙利亚和埃及。

埃及因宫廷阴谋及大众的不稳定而大幅衰落。刚登位的托勒密四世马上便谋杀了他的母后贝勒尼基二世。这个年轻国王很快便堕入弄臣指掌中。他的大臣们利用自己绝对的权力谋取私利，却做成人民的极度懊恼。

安条克乘着这混乱的局势寻求利益。在前221年发动入侵失败後，他终於在前219年开始了第四次叙利亚战争。他收复了Seleucia Pieria及在以色列的城市，当中包括泰尔。没有马上进侵埃及，安条克在以色列等待了超过一世，整合着他的新领土及聆听托勒密王国的外交提案。

与此同时，托勒密的大臣索西比乌斯（Sosibius）开始招兵买马，训练军队。他并非如以往般只从本地希腊人中招募希腊裔军队，也从本土埃及人中招募最少三万人当方阵步兵。这一奇招取得了成功，但它最终也对托勒密王朝的稳定性带来可怕的後果。在前217年夏天，托勒密与拖延了很久的安条克交战并在自伊普苏斯战役（Battle of Ipsus）以来最大的一场战役──拉法赫战役（Battle of Raphia）──中将他击败。

托勒密的胜利维持了他在柯里叙利亚的控制，而这软弱的国王没有打算向安条克的帝国进一步用兵，甚或取回Seleucia Pieria。随後多年，托勒密王国持续衰落，受着各样的经济困难及叛乱。民族主义者情绪在有份参与拉法赫一役的当地埃及人之中扩散。充满信心及有充足训练，他们自托勒密统治中爆发了一场「埃及起义」，在上埃及建立了自己的王国。该王国最终在前185年被托勒密平定。

第五次叙利亚战争（前202-前195年）

随着托密勒四世於前204年的逝世，一场争夺摄政权的血腥冲突由此展开，皆因王位继承人托勒密五世仍只是一个五岁小孩子。冲突始於前国王的妻子及姊妹阿尔西诺伊被大臣阿加索克利斯（Agothocles）和索西比乌斯谋杀。索西比鸟斯的下场并不清楚，但阿加索克利斯应该当上摄政王好一段时间，直至被一群亚历山大港暴徒私刑处死。摄政权一换再换，而王国亦几乎处於无政府状态。

趁着混乱好混水摸鱼，安条克三世筹划着第二次入侵柯里叙利亚。他与马其顿的腓力五世达成协议去征服及瓜分托勒密的海外领土，然而这贪婪的联盟并不长久。安条克迅即横扫整个地区。他在加沙稍有挫败，但随即在约旦河源头附近给予托勒密决定性的一击。这一役让他赢取了西顿（Sidon）的重要海港。 於前200年，罗马密使到来要求腓力及安条克抑制一下，不要再入侵埃及，因为罗马人不希望他们从埃及输入的谷物受到战争影响，这些谷物可是意大利庞大人口的重要食粮。由於两个国王都无意入侵埃及本土，他们都乐意依从罗马的要求。安条克在前198年完成征服柯里叙里亚，并继续侵袭托勒密余下在卡里亚及奇里乞亚的海岸要塞。

国内的问题使托勒密寻求快捷而不利的解决办法。本土主义运动在「埃及起义」的战争之前便已开始，并在埃及祭司的支持下不继扩张，运动使全国混乱和叛乱。经济问题令托勒密政府增加赋税，使埃及的民族主义者更加火上加油。为了集中对付国内的战线，托勒密在前195年与安条克签署了一份谋求和解的协议，同意让柯里叙利亚成为塞琉克国王的领地及迎娶安条克的女儿克利奥帕特拉一世为妻。